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Aug 18, 2023

人工鳴き声における立体ジッパーの相互作用

東京工業大学の画像: 提案された技術は、クロスβ構造を持つ人工ペプチドを設計するための新しいルートを提供します。 もっと見る クレジット: 東京工業大学 立体ジッパーは特殊な素材です。

東京工業大学

画像: 提案された技術は、クロスβ構造を持つ人工ペプチドを設計するための新しいルートを提供します。もっと見る

クレジット: 東京工業大学

立体ジッパーは、アミロイドおよび同様の原線維のペプチド β シートの 2 つの隣接する層の間に形成される、特定のタイプの疎水性パッキング構造です。 これらの構造は、アミロイド原線維の安定性と増殖において重要な役割を果たしており、新しいペプチドベースの材料の設計に役立ちます。 しかし、βシートペプチドは凝集傾向が強いため、人工的な立体ジッパーの作製は困難です。 これにより、ゲルやフィブリルが形成されることが多く、結晶構造を取得することが困難になります。

今回、Journal of the American Chemical Societyに掲載された新しい研究で、東京工業大学（東工大）の澤田智久准教授率いる日本の研究者らは、結晶質人工立体ジッパーの構築のための新しいアプローチを発表した。

「これまでの研究で、天然のタンパク質配列に由来するペプチド断片が立体ジッパー構造を示すことが明らかになりましたが、そのデノボ設計はほとんど研究されていません」と澤田博士は説明します。

研究者らは、カスタムの Boc-3pa-X1-3pa-X2-OMe テトラペプチド構造を準備することから始めました。ここで、Boc は tert-ブトキシカルボニル、3pa は β-(3-ピリジル)-ʟ-アラニン、OMe はメトキシ基、X1 を表します。 X2は疎水性アミノ酸、すなわちアラニン、バリン、ロイシン、スレオニン、フェニルアラニンを表す。 テトラペプチド構造は、ピリジル基と疎水性アミノ酸基がペプチド主鎖の両側に側鎖を形成するように設計されました。 ペプチド配列内の残基のこの特定の配置は、結晶状態での立体ジッパーの形成において重要な役割を果たしました。

テトラペプチド断片を金属塩 (Zn(NCS)2、AgNTf2、または AgOTf) とともにマイクロチューブに導入し、室温でインキュベートしました。 これらの塩は、ペプチドのピリジル基と金属イオンとの間の可逆的な配位結合の形成を可能にした。 本質的に、この相互作用はβシートペプチドの制御不能な凝集を防ぎ、立体ジッパーを含む針状結晶の形成につながります。

研究者らは、ペプチド内の疎水性アミノ酸のさまざまな組み合わせを使用することで、さまざまな立体ジッパー構造を構築しました。 アラニン、バリン、ロイシン基などのメチル側鎖を含む疎水性アミノ酸は、ペプチド骨格が互いに平行に配置されたクラス 1 の立体ジッパーをもたらします。 さらに、βシート間の相互作用の種類は、疎水性アミノ酸に存在するアルキル側鎖の立体的嵩高さに依存した。 例えば、より小さなメチル側鎖を持つアラニンを含むテトラペプチド構造は、相互嵌合による連結構造を示しました。 対照的に、バリンやロイシンのように疎水性アミノ酸のアルキル側鎖が大きい場合、βシートは疎水性接触を介して結合しました。

特に、研究者らはクラス 3 の立体ジッパーを初めて観察しました。 これらのユニークな構造は、スレオニンやフェニルアラニンなどのアルキル基以外の側基を持つ疎水性アミノ酸によって出現しました。 これらのジッパーでは、2 つの β シートが同じ方向を向いており、立体的なジッパー構成の多様性が増しています。

最後に研究者らは、ペンタペプチドのフラグメントを使用して、このシステムをノブホール型のジッパーに拡張しました。 「立体ジッパーに基づくペプチド材料の設計は、これまで生体系に限定されてきました。 今回の結果は、これらの構造に基づいた人工ペプチド材料の設計に新たな道を開くものです」と澤田博士は述べています。

結論として、立体ジッパーの構造的特徴についての洞察は、アミロイド原線維によって引き起こされる疾患を予防または逆転させるための新しい治療戦略への道を開く可能性があります。